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Tuesday, November 27, 2018

Bevacizumab per uso oftalmico off-label

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La recente sentenza (21 novembre 2018) della Corte di Giustizia dell’Unione europea pone fine al contenzioso sull’impiego off-label del bevacizumab per la degenerazione maculare senile.

Di seguito, in estrema sintesi, la ricostruzione dei fatti che riguarda l’uso di due anticorpi monoclonali contro il fattore di crescita endoteliale vascolare (bevacizumab e ranibizumab) nella cura della malattia.

Il bevacizumab è prodotto dalla Roche ed è stato autorizzato per la terapia oncologica di alcune forme tumorali, ma viene utilizzato anche off-label per la degenerazione maculare retinica, previa estrazione dalla fiala di origine e frazionamento in siringhe monouso per iniezione intravitreale.

Il ranibizumab è stato autorizzato sia per le indicazioni oncologiche sia per quelle oftalmiche ed è disponibile in confezioni adeguate all’impiego. E’ prodotto dalla Novartis, che peraltro detiene una parte delle quote di Roche; nel 2014 l’ Autorità garante della concorrenza (Antitrust) ha accertato un accordo tra le due aziende per favorire l’uso di ranibizumab (30 volte più costoso del bevacizumab) e ha irrorato alle due Aziende una sanzione di 180 milioni di euro.

In letteratura esiste una mole di dati che documentano in modo chiaro l’equivalenza di bevacizumab rispetto a ranibizumab (ad esempio studi CATT, IVAN, MANTA,GEFAL, LUCAS, BRAMD, VIBERA), anche se la Roche non ha mai chiesto l’indicazione di bevacizumab per la degenerazione maculare. In Italia, la legge 648/96 permette l’uso off-label e la rimborsabilità di farmaci che hanno valide prove di efficacia e di sicurezza; centinaia di farmaci sono prescritti sulla base di questa legge, e anche il bevacizumab fu inserito in questi elenchi. Nel Settembre 2012, quando molti dati di efficacia e sicurezza del bevacizumab erano già noti, l’AIFA ha escluso il bevacizumab dalla 648. Questa misura, appare in contrasto con l’atteggiamento dell’ OMS, che nel 2013 ha inserito il bevacizumab come unico farmaco per le indicazioni intravitreali all’interno della 18° lista dei farmaci essenziali, e contrasta con la posizione dell’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA), che, nell’Agosto del 2012 affermava:”...the CHMP agreed that detailed safety information provided from the CATT and IVAN studies is reassuring and no eveidence can be provided that bevacizumab is sistematically more unsafe than ranibizumab and vice-versa”.

In seguito al contenzioso nato dalle richieste di uso del bevacizumab intravitreale la norma della 648 è stata ulteriormente specificata. Così, ora, è possibile prescrivere una farmaco off-label, anche in presenza di un’alternativa terapeutica con indicazione approvata: “Anche se sussista altra alternativa terapeutica nell’ambito dei medicinali autorizzati, previa valutazione dell’AIFA, sono inseriti nell’elenco (della Legge 648/1996), con conseguente erogazione a carico del SSN, i medicinali che possono essere utilizzati per un’indicazione terapeutica diversa da quella autorizzata, purché tale indicazione sia nota e conforme a ricerche condotte nell’ambito della comunità medico-scientifica nazionale e internazionale, secondo parametri di economicità e appropriatezza” (art. 3 Legge 79/2014).

Così, nel 2014, l’AIFA ha inserito il bevacizumab per il trattamento della degenerazione maculare senile nell’elenco dei farmaci erogati a carico del Servizio Sanitario Nazionale e ha delegato il confezionamento a farmacie autorizzate. Ma la storia non è finita.

Novartis ha ritenuto che questo atto di AIFA favorisse un uso di Avastin® non in linea con l’AIC (autorizzazione all’immissione in commercio) e ha intentato una causa contro le regioni, contro l’ AIFA, e (sic!) contro la Roche.

Il Consiglio di Stato si è rivolto alla Corte di giustizia dell’Unione europea per dirimere la questione.

La Corte di Giustizia dell’Unione europea ha dichiarato nella sentenza che la competenza in materia di organizzazione e gestione dei servizi sanitari, di fissazione dei prezzi dei medicinali e di presa in carico finanziaria da parte dei sistemi sanitari nazionali è competenza degli Stati membri e che la presa in carico finanziaria, da parte del Servizio Sanitario Nazionale, di un medicinale impiegato off-label, non è contraria al diritto dell’Unione europea. Ha inoltre affermato che il diritto dell’Unione europea non vieta né la prescrizione di un farmaco per un uso off-label né il suo riconfezionamento al fine di tale uso, autorizzando di fatto il riconfezionamento del meno costoso Avastin®.

Ha però subordinato il confezionamento e l’impiego con indicazione oftalmica di Avastin® ad alcune condizioni: prescrizione individuale, frazionamento e confezionamento da parte di una farmacia autorizzata in vista della somministrazione in ambito ospedaliero, in modo da garantire che non si determinino modificazioni chimico-fisiche del farmaco.

La Corte ha sottolineato, infine, che il sistema di farmacovigilanza si estende anche a qualsiasi uso off-label e che, trattandosi di un farmaco biotecnologico, la farmacovigilanza è esercitata dalle autorità nazionali competenti (AIFA per l’Italia) e dall’EMA.

Al di là del contenzioso giudiziario, la cosa importante di questa vicenda è che l’elemento fondamentale su cui vanno adottate le misure, anche quelle regolatorie sugli usi off-label, è quello delle evidenze scientifiche, nell’interesse esclusivo dei pazienti.